动物造模,白血病 中国实验动物信息网 2021-04-21 1014

　　近年来，在大约20％的急性髓细胞性白血病（AML）中发现了两种代谢酶异柠檬酸脱氢酶1和异柠檬酸脱氢酶2（IDH1和IDH2）的突变。结果，突变的IDH蛋白被鉴定为治疗白血病的潜在药物发现靶标。

　　目前，BethIsraelDeaconessMedicalCenter的研究团队已经创建了具有IDH2突变的转基因小鼠模型，并在此过程中回答了以下主要问题：是否需要这些蛋白质IDH突变来引发和维持白血病。

　　CellStemCell发表的*新研究证实IDH2具有很强的致癌作用，并支持将其用作血液系统恶性肿瘤的治疗靶标。同样重要的是，这种转基因模型为评估潜在的突变IDH2抑制剂提供了工具。

　　作者Pier Paolo Pandolfi博士解释说：真正的希望是，有一天我们将能够开发出一种治疗IDH2突变型白血病患者的药物。转基因动物模型显示IDH突变导致体内急性白血病的发作，而突变IDH是维持白血病细胞所必需的。

　　IDH1和IDH2蛋白是TCA循环中的重要酶。这些蛋白质被突变以获得新的产生2-羟基谷氨酸（2HG）的能力，该能力已显示在癌症患者中高水平蓄积。研究人员的目标是创建可诱导和可逆IDH突变的动物模型。

　　IDH突变的动物模型可以解决重要的开放性问题。在疾病的活跃期抑制IDH突变蛋白是否会影响肿瘤的维持或进展。他们研究了两种不同的模型：逆转录病毒转导模型和基因工程模型（IDH小鼠与患有其他白血病相关基因突变的小鼠杂交）。 *个模型是IDH突变与癌基因HOXA9和Meis1a的组合，显示2周后，每8只动物中有6只症状完全缓解，没有检测到白血病细胞。作者表明，这些结果令人惊讶且令人鼓舞，IDH突变的发展是早期事件，白血病转化的发展是基因突变的后续事件。因此，研究人员继续开发转基因模型以更紧密地研究人类白血病的遗传学。通过将IDH2突变体与携带其他白血病相关基因突变（包括FMS样酪氨酸激酶3基因突变（FLT3））的小鼠交配，发现突变体IDH2有助于体内白血病的发生。这项新研究证实了IDH突变蛋白是白血病靶向治疗的非常强的候选靶标。