破解胆管癌,免疫耐药新机制 z-bio 2025-07-03 3596

　　#胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种源于胆道系统、高度异质性的恶性肿瘤，其治疗一直是临床面临的重大挑战。近几十年来，CCA的全球发病率持续上升，但患者预后普遍较差，5年总生存率仅为7%-20%。

　　免疫检查点抑制剂（如抗PD-1疗法）在CCA中的疗效有限，单药治疗的客观缓解率仅约26%；即使与一线化疗联合使用，其中位总生存期也仅能延长约1个月。

　　针对这一临床困境，2025 年 6 月 26 日，山东大学齐鲁医院徐云飞、张宗利、荆卫强、潘畅团队在Cancer Cell（IF=44.5）杂志发表了题为“Bile acids activate cancer-associated fibroblasts and induce an immunosuppressive microenvironment in cholangiocarcinoma”的研究论文。

　　该研究揭示了胆汁酸代谢重编程CAF诱导免疫抑制的完整通路，阐明了CCA免疫治疗耐药的机制核心，并确定GPBAR1/CXCL10为CCA的潜在免疫治疗靶点，为 CCA 治疗提供新方向。

　　高 BA 微环境与 CAFs 的未解之谜

　　最新研究发现，胆管癌肿瘤微环境（TME）中胆汁酸浓度显著高于其他肿瘤，而癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为 TME 的关键组分，其是否以及怎样调控 TME 及 CCA 的进展尚不清楚。

　　研究团队将目光投向了 CCA 的两个独特之处。

　　一方面，CCA肿瘤处于胆汁酸（BA）富集的微环境中，胆管内BA浓度可达300 mM，远高于肠道，且在胆管狭窄时BA水平会进一步升高。既往研究已表明BA可调控T细胞功能，但它对肿瘤微环境中其他细胞的影响尚不明确。

　　另一方面，CAFs是CCA的组织学标志，其能通过分泌多种因子塑造免疫抑制性的TME。然而，CAFs与免疫细胞在CCA中的相互作用尚未得到系统研究，且目前缺乏针对CAFs的有效治疗靶点。

　　基于此，本研究旨在揭示BA是否通过激活CAFs驱动免疫逃逸，进而解释CCA免疫治疗耐药的机制，并探索新的治疗靶点，为改善CCA的治疗效果提供理论依据。

　　多维度实验解析

　　研究团队通过多维度的实验体系，从临床队列分析、机制探索到临床前治疗验证，逐步解析BA-CAFs-免疫抑制轴的分子机制。

　　临床发现与靶点筛选

　　在临床队列分析中，研究人员对157例CCA患者进行研究，发现高血清BA水平与肿瘤体积增大、淋巴结转移及CD8⁺T细胞耗竭呈正相关。

　　同时，通过对人及鼠CCA组织进行单细胞测序，结果显示GPBAR1（BA膜受体）在CCA的CAFs中特异性高表达，而在其他癌种（如乳腺癌、胃癌）的CAFs中不表达。

　　进一步研究发现，CAFs中GPBAR1表达与分化程度、血管侵犯、TNM分期负相关，且预示着患者的不良预后。

　　机制解析：BA-GPBAR1-CXCL10轴驱动免疫抑制

　　在动物模型验证方面，采用原位CCA模型，通过CAF特异性敲除GPBAR1（S100a4-CreERT2; Gpbar1ᶠˡᵒˣ小鼠），发现其能显著抑制肿瘤生长与转移，延长小鼠生存期；而使用BA激动剂INT777，通过激活GPBAR1可促进肿瘤进展，增加T细胞耗竭。

　　在分子通路研究中，揭示了BA激活GPBAR1后，通过Gαs-cAMP-PKA信号上调转录因子SOX4，进而诱导CXCL10分泌，实现对CAFs的重编程。同时，CAF来源的CXCL10结合肿瘤细胞CXCR3，激活PI3K-AKT-TRIB3通路，促进TWIST1介导的上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤侵袭能力。

　　此外，CXCL10还能招募中性粒细胞，通过TLR4（非CXCR3）信号维持其未成熟表型（高表达ARG1/MPO/弹性蛋白酶），从而抑制CD8⁺T细胞功能。

　　治疗转化：靶向GPBAR1/CXCL10增强免疫疗效

　　在临床前模型（人源化PD-1小鼠+原位CCA）中，研究发现GPBAR1抑制剂（SBI-115）或CXCL10中和抗体单用可抑制肿瘤进展；而SBI-115联合抗PD-1（帕博利珠单抗）能显著提升疗效，逆转BA诱导的免疫治疗耐药。另外，对52例接受ICI治疗的CCA患者进行分析，结果显示高血清BA或CAFs高GPBAR1表达预示着抗PD-1治疗响应差、患者生存期短。

　　研究首次发现“BA-GPBAR1-CXCL10轴”是CCA特有的免疫逃逸通路。具体而言，BA通过激活CAFs上的GPBAR1，诱导CXCL10分泌，这一过程既促进了肿瘤的EMT，又招募了未成熟中性粒细胞，从而形成了双重免疫抑制微环境。

　　同时，还发现CAF来源的CXCL10通过TLR4信号维持中性粒细胞的未成熟状态，增强了其免疫抑制功能。

　　明确了GPBAR1和CXCL10是改善CCA免疫治疗的潜在靶点。抑制GPBAR1可逆转BA诱导的免疫抑制，使“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。并且提出了联合治疗策略，即GPBAR1抑制剂与抗PD-1联用可显著提升疗效。

　　最后指出血清BA水平和肿瘤CAFs的GPBAR1表达可作为预测CCA免疫治疗响应的生物标志物，这有助于指导患者分层，为个性化治疗提供依据。