因修饰白血病,动物造模 中国实验动物信息网 2022-02-24 1050

　　[建模机制] bcr/abl转基因小鼠模型：小鼠Tec基因启动子序列和功能的克隆和分析表明，受Tec启动子控制的基因仅在造血干细胞的细胞质中特异性表达。 小鼠Tec基因的启动子序列用于创建带有白血病相关基因ber/abl的转基因载体，以创建转基因动物。转基因小鼠首先出现粒细胞过度生长和高血栓形成血症，并在一段时间后发展为骨髓增生综合征。这与人类CML非常相似。其中，转基因小鼠经过一段时间的潜伏期后表现出出生后的急性白血病，而其后代则表现出潜在的骨髓增生异常综合症。转基因小鼠的另一种类型是高度表达的，连续激活的突变体Stats。此突变体stats有两个突变位点，可与内源stat5结合形成二聚体并继续被激活。白血病在该小鼠的生长和发育期间发生。还有一个突变基因的敲入模型。例如，SHP-2D61G和SHP-2E76K基因敲入小鼠是白血病。

　　[模型特征]已经建立了几种转基因小鼠品系，它们可以使用不同的启动子来模拟人CML。与通过逆转录病毒转染和移植建立的CML模型相比，转基因小鼠模型具有以下优势： ①bcr/abl基因作为转基因小鼠的一部分在体内表达，可以更准确地模拟人CML。通过逆转录病毒转染和移植建立的CML模型在细胞培养和移植过程中受许多细胞因子的影响。这些细胞因子和其他因素在治疗受体小鼠中对疾病表型具有重大影响。 （2）Bcr/abl转基因小鼠可以传代，但有必要重建通过逆转录病毒转染和移植建立的CML模型。 （3）转基因CML模型具有与人CML非常相似的特定潜伏期，并且通过逆转录病毒的转染和移植建立的CML模型具有短的潜伏期。对研究没有用。 （4）转基因小鼠的CML具有与人CML相同的单克隆性，但是通过转染逆转录病毒而移植的小鼠的CML是多克隆的。转基因CML也有一些缺点：①Bcr/abl基因表达在转基因动物的所有细胞中表达，而人CML仅在造血干细胞和祖细胞中表达，以及CML的病理特征。并可能影响治疗。 -2D61G小鼠仅在正常生长和发育过程中发生骨髓增生性疾病，但在辐射后会出现白血病和其他肿瘤；③SHP-2E76K是有条件的敲入小鼠。当胚胎小鼠血液系统表达SHP-2E76K突变时，PolyI：C仅在小鼠出生后才用于在血液系统中诱导Cre表达，因为它对小鼠胚胎具有致命性，而SHP-小鼠通过产生表达2E76K突变蛋白的小鼠造血干细胞或祖细胞来发展白血病。

　　【模型的评价与应用】bcr/abl转基因小鼠模型具有模仿CML的遗传稳定性和准确性不足等缺点，因此需要寻找更合适的启动子。我们需要找到一种更方便的转基因动物方法。近似的动物物种。目前，它被用于三项主要研究中：确认CML是否源自造血干细胞，研究ber/abl基因和其他相关基因对白血病的联合作用，以及筛选治疗药物。 SHP-2D61G和SHP-2E76K敲入小鼠是白血病的优秀动物模型，但需要商业化。